Raman-spectroscopie in GMP-omgevingen: kwalificatie, validatie en implementatie

Raman-spectroscopie wordt steeds vaker toegepast bij de farmaceutische en biofarmaceutische productie, omdat deze techniek realtime-, inline- of in-situ-informatie over de processtatus kan leveren zonder uitsluitend afhankelijk te zijn van offline-bemonstering. Bij bioprocessen in de upstream-fase kan Raman-spectroscopie bijvoorbeeld bijdragen aan een beter begrip van het proces, beslissingen over de toevoerstrategie bevorderen en opschalin door een continu spectraal beeld van de bioreactor bieden. In andere gereguleerde toepassingen kan Raman-spectroscopie een rol spelen bij de verificatie van grondstoffen, procesbewaking of analytische workflows waarbij gegevens betrouwbaar, traceerbaar en beschikbaar moeten zijn voor controle. 

Juist daarom vereist de installatie in een Good Manufacturing Practices (GMP)-omgeving meer dan een conventionele checklist voor de installatie van instrumenten. De vraag is niet alleen of de analyzer, de sonde, de glasvezelkabels en de software correct zijn geïnstalleerd. De belangrijkste vraag is, of het volledige meetsysteem geschikt is voor het beoogde gebruik, of de gegenereerde gegevens betrouwbaar zijn en of de verantwoordelijkheden tussen de leverancier, de systeemintegrator en de gereguleerde gebruiker duidelijk zijn. 

De praktische uitdaging is dat er vaak op een heel algemene manier over GMP wordt gesproken. Gebruikers kunnen termen tegenkomen als: IQ, OQ, PQ, Part 11, Annex 11, validatie, kwalificatie, gegevensintegriteit, GAMP, ASTM E2500 en USP <1058>, maar toch niet precies weten wat deze betekenen voor een Raman-systeem voor procesanalytische technologie (PAT). Dit artikel is bedoeld om die leemte op te vullen. Hierin wordt uitgelegd wat er op het spel staat, waardoor een Raman-installatie doorgaans onder het GMP-toepassingsgebied valt, welke kaders van belang kunnen zijn en welke documentatie normaal gesproken van de leverancier van de Raman-analyzer kan worden verwacht, in tegenstelling tot wat door de farmaceutische fabrikant moet worden vastgesteld en goedgekeurd. 

Het belangrijkste punt is tevens het eenvoudigste: naleving van de GMP-voorschriften is geen label dat aan een analyzer wordt gekoppeld. Het is het resultaat van een gedocumenteerde, op risico’s gebaseerde implementatie binnen een vastomlijnd proces, een vastomlijnde faciliteit en een vastomlijnd kwaliteitssysteem. 

Een Raman-systeem valt niet automatisch onder de GMP-vereisten louter en alleen omdat het zich in een farmaceutische faciliteit bevindt. De toepasselijkheid van GMP hangt af van het beoogde gebruik. Als de Raman-meting uitsluitend wordt gebruikt voor vroege haalbaarheidsstudies, onderzoek of procesverkenning, kan het niveau van formele kwalificatie afwijken van dat van een systeem dat bij de commerciële productie wordt gebruikt. Als het meetresultaat echter van invloed is op de procesregeling, beslissingen over batches, de beoordeling van de productkwaliteit, de vrijgavestrategie, procesvalidatie of het indienen van aanvragen bij regelgevende instanties, is de kans veel groter dat het systeem onder het gereguleerde toepassingsgebied van het farmaceutische kwaliteitssysteem van de gebruiker valt. 

Dit onderscheid is van essentieel belang voor zowel leveranciers als gebruikers. Twee identieke Raman-analyzers kunnen verschillende verwachtingen ten aanzien van de naleving hebben, afhankelijk van hoe ze worden gebruikt. Eén analyzer kan ontwikkelingswetenschappers ondersteunen in een laboratorium waar de gegevens verkennend van aard zijn. Een andere analyzer kan worden aangesloten op een GMP-reactor, spectrale gegevens doorsturen naar een PAT-platform en modelresultaten leveren die worden beoordeeld door de operationele afdeling, de afdeling Manufacturing Science and Technology (MSAT) of de kwaliteitsteams. De hardware mag dan wel sterk op elkaar lijken, maar de context op het gebied van naleving is anders omdat het beoogde gebruik, de gegevensstroom en de gevolgen voor de productkwaliteit verschillen. 

Het belang vanuit regelgevend oogpunt neemt vaak toe wanneer het Raman-systeem deel uitmaakt van een bredere PAT-strategie. PAT-toepassingen zijn bedoeld om het inzicht in en de beheersing van processen te verbeteren door middel van tijdige metingen van kritische proces- en kwaliteitskenmerken (CPP en CQA). Wanneer Raman-gegevens op deze manier worden gebruikt, moet de installatie niet alleen worden beschouwd als analyseapparatuur, maar ook als onderdeel van een systeem voor procesbewaking, gegevensbeheer en besluitvormingsondersteuning. 

De eerste vraag bij een installatieproject voor een GMP-Raman-systeem zou daarom niet moeten zijn: “Voldoet dit instrument aan de GMP-normen?” maar in plaats hiervan vragen als:

• Wat is het beoogde gebruik van dit Raman-systeem?
• Welke beslissingen worden op basis van deze gegevens genomen?
• Welke risico’s kunnen er ontstaan als de meting, het model of de gegevens onjuist, niet beschikbaar of onbetrouwbaar zijn? 

Er bestaat geen enkele wereldwijde, specifiek voor Raman geldende GMP-installatienorm. In plaats daarvan wordt een Raman-project doorgaans beoordeeld aan de hand van een combinatie van wettelijke vereisten, richtlijnen, bedrijfsprocedures en risicogebaseerde validatiekaders. De juiste combinatie hangt af van de geografische ligging, het producttype, de kriticiteit van het proces, de systeemarchitectuur en het beoogde gebruik. 

• In de Verenigde Staten kunnen de voorschriften en richtlijnen van de Food and Drug Administration (FDA) van toepassing zijn, waaronder 21 CFR delen 210 en 211 voor de productie van geneesmiddelen, 21 CFR Part 11 wanneer elektronische documenten of elektronische handtekeningen worden gebruikt, en de PAT-richtlijn van de FDA voor de ontwikkeling, productie en kwaliteitsborging van innovatieve geneesmiddelen.
• In Europa is EU GMP-bijlage 15 rechtstreeks van toepassing op kwalificatie en validatie, terwijl bijlage 11 van toepassing is wanneer er bij GMP-activiteiten gebruik wordt gemaakt van geautomatiseerde systemen.
• Voor internationale organisaties moet mogelijk ook rekening worden gehouden met de PIC/S-richtlijnen en lokale regelgeving. 

Industriële kaders helpen vervolgens om de verwachtingen van de regelgevende instanties te vertalen naar haalbare projectaanpakken:

• ASTM E2500 – biedt een wetenschappelijk en risicogebaseerde aanpak voor de specificatie, het ontwerp en de verificatie van farmaceutische en biofarmaceutische productiesystemen.
• ICH Q10– beschrijft het kader voor het farmaceutische kwaliteitssysteem dat levenscyclusbeheer, wijzigingsbeheer, voortdurende verbetering en handhaving van de gevalideerde status tijdens de commerciële exploitatie ondersteunt.
• ICH Q14– biedt richtlijnen voor de ontwikkeling van analytische procedures en levenscyclusbeheer, met inbegrip van wetenschappelijk en risicogebaseerde benaderingen die relevant zijn voor PAT-methoden en de ontwikkeling van chemometrische modellen.
• ISPE GAMP 5 – wordt op grote schaal gebruikt voor de validatie van geautomatiseerde systemen en levenscyclusbeheer.
• USP <1058> – wordt vaak gebruikt voor de kwalificatie van analyse-instrumenten en bevat bepalingen met betrekking tot de geschiktheid voor het beoogde gebruik.

Deze kaders vullen elkaar aan in plaats van elkaar uit te sluiten. Een Raman-installatie kan alle drie deze elementen bevatten:

• Instrumentkwalificatie
• Verificatie van productiesystemen 
• Validatie van de levenscyclus van software

Het eigen kwaliteitssysteem van de gebruiker blijft de doorslaggevende factor. Een wereldwijd opererend farmaceutisch bedrijf kan beschikken over locatiespecifieke masterplannen voor validatie, standaardwerkprocedures (SOP’s), sjablonen voor risicobeoordeling, normen voor gegevensintegriteit en kwalificatieprocessen voor leveranciers. Een leverancier kan documentatie en technisch bewijsmateriaal verstrekken, maar de gereguleerde gebruiker moet bepalen welk kader van toepassing is en hoe dit lokaal wordt geïmplementeerd. 

Industriële kaders, hoofdstukken uit de farmacopee en richtlijnen voor de analytische levenscyclus helpen bij het vertalen van regelgevende verwachtingen naar praktische implementatiemethoden voor PAT- en Raman-spectroscopietoepassingen:

Raman-spectroscopie komt validatieteams wellicht bekend voor, omdat het een analysetechnologie is. Toch geldt, net als bij veel PAT-installaties voor processpectroscopie, dat een Raman-toepassing vaak een bredere kwalificatie- en validatieomvang vereist dan een conventioneel laboratoriuminstrument. De meetketen omvat doorgaans de analyzer, optische componenten, Raman-sondes, glasvezelkabels, procesinterface, software, kalibratieroutines, modelbestanden, gegevensoverdracht, toegangsbeheer voor gebruikers en soms koppelingen met automatiserings- of gegevensplatforms. Bij GMP-toepassingen kan de validatieomvang daarom verder reiken dan de behuizing van het instrument zelf. 

Een tweede verschil betreft de rol van de verwerking en interpretatie van spectrale gegevens. Bij veel Raman-toepassingen komt de bedrijfswaarde niet rechtstreeks voort uit het ruwe spectrum zelf, maar uit de manier waarop spectrale informatie wordt omgezet in bruikbare procesinformatie. Het kan hierbij gaan om eenvoudige stappen in de gegevensverwerking, zoals basislijncorrectie, normalisatie, berekeningen van piekoppervlakten of spectrale vergelijkingen, maar ook om meer geavanceerde chemometrische of voorspellende modellen. In de biofarmaceutische productie wordt Raman-technologie bijvoorbeeld vaak gebruikt om informatie te verkrijgen over onder meer glucose- en lactaatconcentraties, de dichtheid van levensvatbare cellen, trends in metabolieten, indicatoren voor de processtatus of andere cruciale proceskenmerken. De belangrijkste meerwaarde ligt in deze afgeleide inzichten en niet zozeer in de visuele inspectie van het spectrum op zich.

Wanneer de afgeleide informatie in een GMP-context wordt gebruikt, maakt de aanpak van de gegevensverwerking deel uit van de discussie over naleving. Overwegingen met betrekking tot validatie kunnen daarom verder reiken dan de hardware van de analyzer en ook betrekking hebben op het beoogde gebruik van de analysemethode, spectrale voorbewerking, model- of algoritmeversiebeheer (indien van toepassing), acceptatiecriteria, wijzigingsbeheer en voortdurende prestatiebewaking.

Een derde verschil is dat Raman-systemen continu kunnen werken. Door de voortdurende generering van gegevens verandert de manier waarop teams denken over gegevensintegriteit, controle, opslag en trendanalyse. Dit roept ook praktische vragen op over wat precies onder het GMP-dossier valt, welke software als het officiële registratiesysteem fungeert, hoe gegevens worden gearchiveerd, wie configuratie-instellingen mag wijzigen en hoe er wordt omgegaan met afwijkingen wanneer de communicatie of gegevensoverdracht mislukt. 

Dit betekent niet dat Raman-spectroscopie ongeschikt is voor GMP-omgevingen. Integendeel, het verklaart juist waarom een duidelijke, op risico’s gebaseerde en verantwoordelijkheidsbewuste aanpak bij de implementatie zo belangrijk is. 

Single-use technologieën worden tegenwoordig op grote schaal toegepast in de farmaceutische en biofarmaceutische productie, met name tijdens procesontwikkeling, opschaling en de commerciële productie van biologische geneesmiddelen. De toenemende toepassing van single-use bioreactoren heeft nieuwe vragen opgeroepen over de kwalificatie, validatie en het levenscyclusbeheer van Raman-systemen in GMP-omgevingen. Raman-spectroscopie wordt vaak geïntegreerd in bioreactorplatformen voor eenmalig gebruik via speciale optische interfaces die zijn ontworpen om realtime-monitoring mogelijk te maken zonder de steriliteit in gevaar te brengen.

Een belangrijk voordeel van single-use technologieën is dat bepaalde werkzaamheden die traditioneel door de fabrikant worden uitgevoerd, zoals reinigingsvalidatie en bepaalde aspecten van de sterilisatiekwalificatie, worden beperkt of worden overgedragen aan gekwalificeerde leveranciers. Dit kan de implementatie vereenvoudigen, de validatie-inspanning verminderen, de doorlooptijd van de implementatie verkorten en de risico’s op besmetting verlagen in vergelijking met conventionele herbruikbare systemen.

Technologie voor eenmalig gebruik neemt de GMP-verplichtingen echter niet weg. In plaats hiervan verandert deze waar sommige van die verantwoordelijkheden liggen. De gereguleerde gebruiker blijft verantwoordelijk voor het controleren of de geleverde componenten geschikt zijn voor het beoogde gebruik, voor het uitoefenen van passend toezicht op de leverancier en voor het waarborgen dat de relevante documentatie beschikbaar is binnen het totale GMP-documentatiepakket.

Bij Raman-installaties moet bij kwalificatie- en validatieactiviteiten rekening worden gehouden met de volledige meetketen, met inbegrip van:

• Analyzer
• Sonde
• Optische interface
• Software
• Gegevensstromen
• Eventuele bijbehorende chemometrische modellen

Andere GMP-overwegingen kunnen onder meer zijn:

• Door leveranciers verstrekte materiaalcertificaten
• Conformiteitsverklaringen
• Documentatie met betrekking tot sterilisatie
• Beoordelingen van extraheerbare en uitloogbare stoffen, indien van toepassing
• Levenscyclusbeheer van componentveranderingen

De fundamentele GMP-beginselen blijven daarom ongewijzigd. Het beoogde gebruik, de risicobeoordeling, de kwalificatie, de validatie, de gegevensintegriteit, het wijzigingsbeheer en het levenscyclusbeheer blijven noodzakelijk, ongeacht of het Raman-systeem wordt ingezet in een RVS of single-use procesplatform. Het belangrijkste verschil is dat single-use technologieën bepaalde validatielasten kunnen verminderen, terwijl het belang van leverancierskwalificatie en leveranciersdocumentatie toeneemt.

Naleving van de GMP-voorschriften wordt bereikt door de volledige implementatie — niet alleen door het instrument.

• Levert apparatuur
• Levert documentatie
• Levert kwalificatie-ondersteuning

• Bepaalt het beoogde gebruik
• Keurt de validatiestrategie goed
• Handhaaft de gevalideerde status

Geen enkele leverancier kan een farmaceutische installatie GMP-conform maken door alleen maar een verklaring af te geven. Een leverancier kan een GMP-conform platform, gedocumenteerde ontwerpcontroles, productdocumentatie, ondersteuning bij kwalificatie en technisch bewijsmateriaal leveren. De leverancier kan ook opgeleid servicepersoneel en projectspecifieke ondersteuning leveren. De gereguleerde gebruiker blijft echter verantwoordelijk voor het aantonen dat het volledige systeem geschikt is voor het beoogde gebruik binnen het proces en het kwaliteitssysteem van de gebruiker. 

Dit punt is vaak de grootste bron van misverstanden binnen een project. Gebruikers kunnen zich afvragen of de analyzer GMP-gecertificeerd is, of de IQ/OQ-documentatie van de leverancier toereikend is, of dat een softwarepakket dat voldoet aan Part 11 er automatisch voor zorgt dat de gehele installatie aan de voorschriften voldoet. Deze vragen zijn begrijpelijk, maar ze wijzen op een misvatting. Naleving van de GMP-voorschriften is niet beperkt tot één leverancierscertificaat. Het betreft een gedocumenteerde staat van controle met betrekking tot apparatuur, software, procedures, personen, gegevens en het gebruik van processen. 

De leverancier is verantwoordelijk voor het ontwerp, de prestaties en de documentatie van het door hem geleverde Raman-systeem. Dit omvat doorgaans productspecificaties, installatievoorschriften, gebruiksbeperkingen, kalibratie-informatie, softwaredocumentatie en onderhoudsrichtlijnen. Afhankelijk van de leverancier en de omvang van het project kan er ook documentatie ter ondersteuning van de kwalificatie beschikbaar zijn, zoals IQ/OQ-pakketten, herkwalificatieprotocollen of beoordelingen van elektronische registraties en elektronische handtekeningen. 

De gereguleerde gebruiker blijft verantwoordelijk voor het vaststellen van het beoogde gebruik van het Raman-systeem en voor het bepalen hoe de gegenereerde gegevens binnen het productieproces zullen worden gebruikt. Dit omvat het goedkeuren van vereisten, het beoordelen van risico’s met betrekking tot de productkwaliteit, het vaststellen van procedures, het opleiden van personeel, het beheren van toegangscontroles, het goedkeuren van afwijkingen en het handhaven van de gevalideerde status gedurende de gehele levenscyclus van het systeem.

De kwalificatie moet in verhouding staan tot het beoogde gebruik en het systeemrisico. Voor een Raman-systeem dat wordt gebruikt voor ontwikkelingswerkzaamheden die niet onder de GMP-richtlijnen vallen, gelden mogelijk niet dezelfde documentatievereisten als voor een Raman-systeem dat wordt ingezet ter ondersteuning van de GMP-procescontrole. In een gereguleerde installatie volgt de kwalificatie echter doorgaans een levenscycluslogica waarin eisen, risico’s, ontwerp, installatie, exploitatie, prestaties en voortdurende controle met elkaar worden verbonden. 

Het uitgangspunt is de specificatie van de gebruikersvereisten (URS). In de URS moet worden beschreven wat de gebruiker van het Raman-systeem verwacht, welke functies GMP-relevant zijn, welke interfaces van belang zijn, welke gegevens moeten worden bewaard, wie toegang nodig heeft en aan welke prestatieverwachtingen moet worden voldaan. Documentatie van de leverancier kan hierbij van nut zijn, maar de URS moet in het bezit zijn van de gebruiker en door hem worden gecontroleerd en goedgekeurd. 

Aan de hand van de risicobeoordeling wordt vervolgens bepaald hoeveel inspanning voor kwalificatie gerechtvaardigd is. Een functie die bijvoorbeeld alleen een trend weergeeft om inzicht te krijgen in de processtatus kan een andere validatiekriticiteit hebben dan een modeluitvoer die wordt gebruikt om de toevoersnelheid in een GMP-proces aan te passen. Een interface voor gegevensoverdracht die wordt gebruikt om GMP-registraties aan te maken, vereist mogelijk meer aandacht dan een niet-kritieke exportfunctie die wordt gebruikt voor verkennende analyses. Door deze risicogebaseerde aanpak blijft de validatie-inspanning gericht op patiëntveiligheid, productkwaliteit en gegevensintegriteit, in plaats van op tests met weinig toegevoegde waarde. 

• Installatiekwalificatie (IQ) controleert of het geleverde systeem aanwezig is, correct is geïnstalleerd en geschikt is voor de bedrijfsomgeving. De IQ kan onder meer bestaan uit het verifiëren van de analyzer-identiteit, routing van sonde en glasvezel, softwareversie, belangrijke configuratie-instellingen, omgevingsomstandigheden, hulpprogramma’s, kalibratiestatus en relevante documentatie. De leverancier kan installatievoorschriften en IQ-documentatie verstrekken en helpen bij de uitvoering of ondersteuning van deze activiteiten. De gebruiker moet het protocol goedkeuren, afwijkingen beoordelen en het kwalificatiebewijs binnen zijn kwaliteitssysteem bewaren.

• Operationele kwalificatie (OQ) controleert of het systeem naar behoren functioneert. Voor een Raman-systeem kan OQ onder meer betrekking hebben op de basisbediening van het instrument, bedieningselementen voor het inschakelen van de laser, het vastleggen van spectra, de selectie van het sondekanaal, gebruikerstoegang, het gedrag van het audittraject, gegevensoverdracht, het laden van modellen, alarm- of diagnosefuncties, en rapportage- of exportfuncties. Leveranciersprotocollen kunnen waardevol zijn, maar ze moeten worden getoetst aan het beoogde gebruik door de gebruiker en de procedures ter plaatse.

• Prestatiekwalificatie (PQ) toont aan dat het systeem betrouwbaar functioneert voor het daadwerkelijke proces, product en toepassing. Bij Ramanspectroscopie is PQ in hoge mate toepassingsspecifiek. De leverancier kan ondersteuning bieden bij de meetstrategie, de ontwikkeling van applicaties of het oplossen van problemen, maar de fabrikant moet het processpecifieke bewijsmateriaal goedkeuren. PQ kan een bevestiging omvatten dat de meetprestaties, modelresultaten, afstemming van de bemonstering, het werkingsbereik en de aanpak voor gegevenscontrole geschikt zijn onder reële of representatieve productieomstandigheden.

De kwalificatie houdt niet op bij het operationeel worden. Een GMP-Raman-systeem moet in een gecontroleerde toestand blijven. Wijzigingen in software, modelbestanden, de configuratie van meetsondes, kalibratieroutines, netwerkinterfaces, bedieningsprocedures of het beoogde gebruik moeten worden beoordeeld via het wijzigingsbeheer. Afhankelijk van de procedures en de risicobeoordeling van de gebruiker kunnen periodieke controles, preventief onderhoud, herkalibratie of herkwalificatie nodig zijn. 

Het antwoord op deze praktische vraag van de klant zou duidelijk moeten zijn: wat levert de fabrikant en wat moeten we zelf nog doen? Over het algemeen verstrekken leveranciers van apparatuur de documentatie die nodig is om een Raman-systeem te begrijpen, te installeren, te bedienen en te onderhouden. Afhankelijk van de leverancier, de toepassing en de omvang van het project kan er mogelijk ook aanvullende documentatie ter ondersteuning van de validatie beschikbaar zijn.

Wat betreft het beheer van Raman-gegevens en softwaregerelateerde diensten kan de beschikbare ondersteuning onder meer bestaan uit IQ/OQ- of re-OQ-documentatie, Part 11-vragenlijsten, beoordelingen van elektronische registraties en elektronische handtekeningen, en andere documenten ter ondersteuning van validatieprocessen. Deze moeten worden gezien als ondersteuning van de kwalificatie- en validatiewerkzaamheden van de klant, en niet als vervanging van de GMP-goedkeuring van de klant. Indien een document geen deel uitmaakt van de standaardlevering moet op de pagina duidelijk worden vermeld dat het op verzoek beschikbaar kan zijn, afhankelijk van de productconfiguratie en de omvang van het project. 

Hoewel leveranciers van apparatuur documentatie, technische expertise en ondersteuning bij de kwalificatie kunnen bieden, blijft de wettelijke verantwoordelijkheid voor de naleving van de GMP-voorschriften bij de farmaceutische fabrikant berusten. Leveranciers kunnen gebruikers helpen inzicht te krijgen in de mogelijkheden van het systeem, de installatievereisten en de beschikbare kwalificatiedocumentatie, maar zij bepalen niet hoe het meetsysteem binnen een specifiek productieproces zal worden gebruikt.

Activiteiten zoals het vaststellen van het beoogde gebruik, het goedkeuren van validatiestrategieën, het beheren van wijzigingsbeheer, het opstellen van werkprocedures en het handhaven van de gevalideerde status blijven de verantwoordelijkheid van de gereguleerde gebruiker. Dit onderscheid is van fundamenteel belang voor de implementatie van GMP en geldt ongeacht de specifieke technologie of leverancier in kwestie.

Als deze grenzen al in een vroeg stadium van een project worden begrepen, kunnen realistische verwachtingen ten aanzien van de documentatie worden vastgesteld, wat bijdraagt aan een efficiënter kwalificatie- en validatieproces.

Gegevensintegriteit staat centraal bij elke GMP-Raman-installatie, omdat Raman-systemen digitale gegevens genereren. Hieronder kunnen onder meer ruwe spectra, bewerkte spectra, modelresultaten, diagnosegegevens, audittrails, configuratiegegevens, rapporten en geëxporteerde bestanden vallen. Indien deze documenten worden gebruikt voor GMP-activiteiten moet de gebruiker kunnen aantonen dat ze herleidbaar, leesbaar, gelijktijdig opgesteld, origineel of een waarheidsgetrouwe kopie, nauwkeurig, volledig, consistent, duurzaam en beschikbaar zijn volgens de geldende procedures. 

Softwarefunctionaliteit is noodzakelijk, maar niet voldoende. Een Raman-softwareplatform kan ondersteuning bieden voor gebruikersbeheer, machtigingen, audittrails, gegevensopslag, gegevensoverdracht en workflows voor elektronische documenten. Deze mogelijkheden helpen de gebruiker bij het bouwen van een implementatie die aan de vereisten voldoet. De gebruiker moet ze echter wel correct configureren en bedienen. Gebruikersaccounts, toegangsniveaus, wachtwoordregels, back-upstrategie, archiveringsstrategie, periodieke evaluatie, SOP’s en opleidingen worden allemaal beheerd binnen het kwaliteitssysteem van de gebruiker. 

Aan interfaces moet bijzondere aandacht worden besteed. Wanneer Raman-uitvoer wordt verzonden naar een DCS-, SCADA-, LIMS-, historian- of PAT-platform, moet in de validatieomvang worden vastgelegd welk systeem het referentiesysteem is, welke gegevens moeten worden bewaard, of de overdracht automatisch of handmatig plaatsvindt, hoe storingen worden gedetecteerd en hoe de gegevens worden afgestemd. Als Raman-resultaten worden gebruikt om procesacties in gang te zetten, moet bij de risicobeoordeling zowel rekening worden gehouden met de betrouwbaarheid van de metingen als met de betrouwbaarheid van de gegevensoverdracht. 

• ASTM International — ASTM E2500-25: Standaardhandleiding voor specificatie, ontwerp en verificatie van farmaceutische en biofarmaceutische productiesystemen en -apparatuur
• BioPhorum — PAT-richtlijnen inzake interoperabiliteit en schaalbaarheid
• BioPhorum — PAT-stappenplan
• eCFR — 21 CFR Part 11: Elektronische documenten; elektronische handtekeningen
• Europese Commissie — EU GMP bijlage 11: Geautomatiseerde systemen
• Europese Commissie — EU GMP bijlage 15: Kwalificatie en validering
• Europese farmacopee (Ph. Eur.) 5.25 – Procesanalytische technologie — Europees Directoraat voor de kwaliteit van geneesmiddelen en gezondheidszorg (EDQM)
• FDA — PAT: Een kader voor innovatieve ontwikkeling, productie en kwaliteitsborging van geneesmiddelen
• ICH — ICH Q10: Farmaceutisch kwaliteitssysteem
• ICH — ICH Q14: Ontwikkeling van analytische procedures
• USP — USP <1037> Procesanalytische technologie: theorie en praktijk
• USP — USP <1058> Kwalificatie van analyse-instrumenten
• Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) — Good Manufacturing Practices (GMP)